Cromosomas: El genoma organizado

Al oír la palabra “cromosoma” nos viene a la mente la imagen de una especie de salchicha, un paquete donde el ADN está compactado y perfectamente ordenado.

Esta visión es correcta, pero parcial. Los cromosomas se hacen visibles sólo durante la mitosis, cuando el
ADN necesita ser empaquetado para asegurar su adecuado reparto a cada una de las células resultantes. Una molécula de ADN desenrollada puede tener una longitud 100.000 veces mayor que la del cromosoma. Repartir el ADN no enrollado entre las dos células hijas sería como desliar una madeja de lana increíblemente enredada. Los cromosomas son pues, en parte, meros paquetes de ADN. Pero cada vez hay más confirmaciones de que los cromosomas realizan muchas más funciones y tienen una estructura muy complicada incluso en interfase, la fase del ciclo celular que media entre dos divisiones.

Nos centraremos en los cromosomas de eucariotas. Los procariotas tienen cromosomas circulares compuestos fundamentalmente por ADN (aunque también se unen a él algunas proteínas, en mayor cantidad en el caso de las arqueobacterias). Al ADN eucariótico, de cadena lineal, se asocian dos tipos de proteínas, las histonas y las proteínas no histónicas, además de ADN y otras moléculas en cantidad menor. Estos componentes aparecen en las siguientes proporciones: ADN, 1; histonas, 1; proteínas no histónicas, 0,5-1,5 (esta cantidad varía de unos tejidos a otros en el mismo individuo y a lo largo del desarrollo); ARN, 0,05. El grado de compactación del cromosoma (es decir, la proporción de ADN que se encuentra enrollado alrededor de las proteínas) es variable. En las células en interfase, los cromosomas están poco compactados.

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Las histonas son proteínas básicas, ricas en lisina y arginina (para poder unirse a los grupos ácidos del ADN), que están muy conservadas a lo largo de la evolución y que interaccionan con el ADN formando una estructura globular que se repite a lo largo de todo el cromosoma, el nucleosoma. Los nucleosomas están unidos entre sí  por fibras de ADN, a la manera de las cuentas de un rosario. Un nucleosoma típico está asociado a 200 pares de bases (pb) y está formado por una médula y un ligador. La médula está formada por ocho unidades (dos bloques de 4 moléculas de histonas de diferentes tipos).

Alrededor de la médula se enrolla el ADN (140 pb) dando casi dos vueltas. El resto del ADN (60 pb) forma parte del ligador e interacciona con la histona H1. A su vez, los nucleosomas se pueden enrollar helicoidalmente para formar un solenoide (una especie de muelle) que constituye las fibras de cromatina de los núcleos interfásicos, con un diámetro aproximado de 300 Å. Los solenoides pueden volverse a enrollar para dar lugar a supersolenoides con un diámetro de 4.000 Å a 6.000 Å,  que constituyen las fibras de los cromosomas en la metafase de la mitosis.
Las proteínas cromosómicas no histónicas contienen tanto aminoácidos ácidos como básicos y pocos aminoácidos hidrofóbicos. Algunas de estas proteínas presentan alta movilidad en presencia de campos eléctricos y se denominan abreviadamente HMG. Las proteínas HMG-1 y HMG-2 se encuentran sólo en el núcleo, están implicadas en la replicación, se unen preferentemente a ADN de hélice sencilla y desenrollan el ADN de doble cadena. Otras proteínas HMG se encuentran en el núcleo y en el citoplasma y están relacionadas con la regulación de la transcripción.

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Los cromosomas metafásicos contienen un armazón proteico, compuesto principalmente por la enzima topoisomerasa II, que produce cortes en el ADN doble a nivel de ambas hélices. Esta enzima  interviene durante la replicación del ADN creando o relajando los superenrollamientos. Otras proteínas, como la topoisomerasa I,  que produce cortes en el ADN de cadena sencilla, y la HMG-17, se encuentran sólo en los lazos que forma el ADN fuera del armazón proteico. Se ha demostrado que el ARN juega también un papel estructural en los cromosomas de algunos organismos, entre ellos el hombre.
Un cromosoma no es, pues, una estructura pasiva, sino un conjunto dinámico de ADN, proteínas y otras moléculas, que evoluciona siguiendo el ciclo celular. Las moléculas accesorias no sólo sirven de soporte del ADN, sino que controlan también el acceso al mismo. Las diferentes secciones de los cromosomas pueden condensarse o expandirse de forma independiente. Ciertas zonas de ADN son ocultadas y otras quedan expuestas para la transcripción. La expresión de los genes está pues regulada por las modificaciones de todas las moléculas del cromosoma.

Un ejemplo espectacular de esto es la inactivación de uno de los dos cromosomas X en los embriones de hembras de mamíferos, para evitar que sus células producen una dosis doble de sus productos génicos. Para ello, el gen no codificador Xist produce un ARN que recubre el cromosoma redundante. El cromosoma X necesario produce ARN antisentido que lo protege del Xist. En el cromosoma sobrante, los grupos metilo bloquean buena parte del ADN, las histonas se desprenden de grupos acetilo de sus colas y la cromatina se compacta en una masa inaccesible cubierta de ARN.

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Recientemente, se ha demostrado que las colas proteicas que sobresalen de las histonas catalizan una gran variedad de adiciones químicas. En las zonas donde los acetilos se unen a las histonas, habitualmente el cromosoma está desenrollado y se permite a la maquinaria de transcripción que lea el ADN. Las zonas compactas, en cambio, muestran metilos insertos en diferentes puntos de las colas de las histonas, que se unen también a fosfatos y ubiquitina, un péptido. Esas marcas aparecen en una asombrosa variedad de lugares y combinaciones, constituyendo un código superpuesto al de los genes,  cuyo desciframiento será necesario para saber qué genes se expresan en cada momento y lugar.

Muchas de esas marcas se hallan en flujo constante. Cuando una sección se condensa, el silenciamiento puede extenderse por todo el cromosoma hasta alcanzar una barrera. Se han identificado recientemente elementos fronterizos que atraen enzimas acilantes hacia las histonas para asegurar que el ADN permanezca activo. En algunos lugares no existe frontera clara, y se produce una especie de forcejeo entre las regiones activas e inactivas. Estos hechos podrían explicar en parte por qué el riesgo de padecer cáncer crece con la edad. Las barreras que separan las regiones condensadas y silenciosas de las activas se desintegran con el paso de los años.

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